O espetáculo gira em torno das aventuras da família de Peter Griffin, um trapalhão, mas bem-intencionado trabalhador. Peter é um americano descendente de irlandês católico, com um proeminente sotaque oriental. Sua esposa Lois é uma dona-de-casa e professora de piano, e tem um distinto sotaque da Nova Inglaterra, por ser membro da família Pewterschmidt de "socialites" ricas. Peter e Lois têm três filhos: Meg, sua filha adolescente, que é freqüentemente alvo de piadas, devido à sua rusticidade e falta de popularidade; Chris, seu filho adolescente, que está acima do peso, pouco inteligente e, em muitos aspectos, uma versão mais nova de seu pai; e Stewie, o seu filho bebê diabólico de orientação sexual ambígua, que tem trejeitos de adulto e fala fluentemente com sotaque britânico e frases de arquivilão estereotipadas. Brian , o cão da família, um ser antropomórfico, bebe e fuma excessivamente.